وبلاگ

بروز چاقی، در سطح جهانی، به سرعت در حال افزایش است، نه تنها در کشور های صنعتی بلکه در کشور های توسعه یافته نیز، این افزایش شیوع به چشم می خورد. انواع اختلالات، به عنوان مثال، افزایش چربی خون، افزایش قند و فشار خون بالا، در افراد چاق شایع می باشد(2و3). مطالعات متعدد انجام شده در دهه اخیر نشان داده است که بافت چربی انواع مختلفی از مواد فعال زیستی را که گردش کرده و بافت های هدف را تحت تاثیر قرار می دهد، ترشح می کند(4). این مواد که جمعاً آدیپوسیتوکاین نامیده می شوند، عبارتند از لپتین(5)، آدیپونکتین(6)، رزیستین(7)، فاکتور- آلفا نکروز تومور(8)، بازدارنده-1 فعال کننده پلاسمینوژن(9)، اینترلوکین-6 (10) و عوامل رشد مختلف(11). در حال حاضر پیشنهاد شده آنها نقش حیاتی در اثر متقابل بین انواع سیستم ها از جمله آدرنال، ایمنی، و سیستم های عصبی محیطی و مرکزی ایفا می کنند(12). مهار کننده سرین پروتئاز مشتق شده از بافت چربی احشایی به نام واسپین به عنوان یک ادیپوسایتوکاین با اثرات حساس کننده به انسولین در یک مدل موش مبتلا به دیابت نوع 2 شناسایی شده است. واسپین در موقعیت سیتوژنتیکی 14q32.13 روی بازوی بلند کروموزوم 14 نقشه برداری شد و به عنوان یک ادیپوسایتوکاین جدید با اثرات حساسیت به انسولین شناسایی شده است(13). بیان mRNA واسپین در بافت چربی با شیوه ی خاص ذخیره ی چربی تنظیم می شود و می تواند یک پاسخ جبرانی مرتبط با چاقی، مقاومت به انسولین و دیابت نوع2 را نشان دهد(14). بنابراین به نظر می رسد که واسپین یک نشانگر جدید از چاقی و اختلال حساسیت به انسولین است(15).

سندرم تخمدان پلی کیستیک [1](PCOS) تقریباً در 5-10 درصد از زنان در سنین باروری شناسایی شده است؛ شواهد اخیر از مشاهدات تجربی در جانوران که به وسیله مطالعات انسانی پشتیبانی شده، منشاء عمیق تکوینی از PCOS را نشان می دهد، پاتوفیزیولوژی آن از نوزادی تا بزرگسالی پیشرفت می کند. اختلال در نظم محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- گنادوتروپیک در مراحل بسیار مهم تکوینی، به واسطه اثر متقابل تعیین شده ژنتیکی هیپراندروژنیسم و عوامل محیطی(چاقی)، ممکن است نقش مهمی در تکوین بیان نهایی فنوتیپ PCOS و عواقب دراز مدت آن داشته باشد. علائم و نشانه های آن در سراسر طول عمر ممکن است متفاوت باشد. این بیماری، تا حد زیادی تحت تاثیر چاقی، تغییرات متابولیک و قومیت قرار دارد(16). PCOS واضح ترین و رایج ترین وضیعت در ارتباط با عدم تخمک گذاری مزمن است و 4-6 درصد از زنان در سنین باروری را تحت تاثیر قرار می دهد(17). منشاء PCOS در دوران جنینی است. این فرضیه بر اساس اطلاعات از مدل های جانوری(میمون رزوس یا گوسفند که قبل از تولد در معرض دوزهای بالای اندروژن قرارگرفته اند) در نظر گرفته شده است و توسط مطالعات بالینی پشتیبانی شده است. در زنان، قرار گرفتن تخمدان در معرض آندروژن بیش از حد، در هر مرحله از تکوین جنینی تا آغاز بلوغ، منجر به بسیاری از ویژگی های مشخصه PCOS می گردد. این احتمال وجود دارد که، در انسان مبتلا به PCOS، تکوین فنوتیپ PCOS به طور اولیه پی آمد یک زمینه ژنتیکی برای تخمدان جنینی به منظور فزونی ترشح اندروژن باشد(18). بسیاری از بیماران مبتلا به PCOS مقاومت به انسولین، چاقی(عمدتاً [2]احشایی)، عدم تحمل گلوکز و اختلال در ترشح هورمون های استروئیدی از تخمدان و غده آدرنال دارند، که این شرایط می تواند مرتبط با اختلال در تولید واسپین باشد(19). شیوع چاقی درزنان در محدوده 35-60

 درصد با عدم تخمک گذاری مزمن و تخمدان پلی کیستیک همراه می باشد(17). سطوح واسپین سرم با شاخص توده بدن BMI و زنان چاق مبتلا به PCOS در ارتباط می باشد. بیماران مبتلا به PCOS سطوح واسپین بالاتری نسبت به گروه شاهد دارند، بنابراین باتوجه به ارتباط تنگاتنگی که بین واسپین و PCOS وجود دارد، مطالعه حاضر به بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم در ژن واسپین و خطر ابتلا به PCOS می پردازد.

• هدف کلی

بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم 2236242 2rs در ژن واسپین و خطر ابتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک

1-2-1. اهداف جزئی

1-بررسی اثر ریسک فاکتور چاقی بر ابتلا به سندروم تخمدان پلی کیستیک

2-بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم در ژن واسپین و عارضه چاقی

پیشگفتار

PCOS یکی از متداول ترین اختلالات غدد درون ریز در سنین باروری زنان و شایع ترین علت ناباروری و عدم تخمک گذاری در کشورهای غربی است. شایع ترین تظاهرات بالینی در PCOS  بی نظمی قاعدگی (به دلیل عدم تخمک گذاری) و علائم هیپرآندروژنمیا شامل پرمویی، آکنه و طاسی آندروژنیک است(20). زنان مبتلا به PCOS اغلب مقاومت به انسولین و چاقی نشان می دهند(21). 88-38 درصد از زنان مبتلا به این سندرم دارای اضافه وزن و یا چاقی هستند(22و23). بسیاری از زنان مبتلا، بدون در نظر گرفتن وزن بدنشان، یک نوع خاص از مقاومت به انسولین را نشان می دهند، که مشخصه این سندرم و درک ناقص از پاتوژنز این سندرم است(26-24). PCOS یک اختلال چند عاملی، ناهمگن، پیچیده ژنتیکی و متابولیکی است. تشخیص به وسیله عدم تخمک گذاری مزمن، تخمدان های پلی کیستیک و تظاهرات بالینی و بیوشیمیایی از هیپر اندروژنیسم صورت می گیرد. این سندرم تأثیر منفی بسیار زیادی روی فیزیولوژی و متابولیسم بدن دارد بطوریکه ممکن است به یک سندروم متابولیک با مقاومت به انسولین، هیپرانسولینمیا، چاقی شکمی، فشار خون بالا و اختلال چربی خون تکامل یابد که به عنوان صفات متابولیک مکرر ارائه شده و منجر به عواقب دراز مدت جدی، از قبیل دیابت نوع2 قندی، هیپرپلازی آندومتر و بیماری های قلبی و عروقی می شود. اختلالات اندوکرین کلیدی شامل اختلال در نظم مولد پالس هورمون آزادکننده گنادوتروپین به منظور مهار بازخورد توسط استروئید های تخمدان، با افزایش ترشح هورمون جسم زرد (LH)، کاهش هورمون محرک فولیکول(FSH) و بیش فعالی استرومال- تکال تخمدان، منجر به هیپراندروژنیسم تخمدان می گردد. تمام این علائم ممکن است منجر به اختلالات مهم بیوشیمیایی، تولید مثل و متابولیک شود(16).

1-3- سرین پروتئاز

سرین پروتئازها آنزیم هایی پروتئولیتیکی هستند که بیش از یک سوم از تمام آنزیم های پروتئولیتیک شناخته شده را تشکیل می دهند. بیش از 18000 سرین پروتئاز به 12 ابر خانواده و 40 خانواده گروه بندی می شوند. سرین پروتئاز ها به طور گسترده ای در طبیعت توزیع شده و در تمام موجودات زنده از جمله ژنوم ویروسی یافت شده است(27). جایگاه فعال سرین پروتئازها شامل سه اسید آمینه مهم سرین، هیستیدین و آسپارتات است. این باقی مانده ها اغلب به عنوان سه گانه کاتالیستی منسوب می شوند(28). سرین پروتئاز نقش های گوناگونی از هضم غیر اختصاصی گرفته تا عملکردهای بسیار تنظیم شده مانند رشد و نمو (تکوین) جنین، پاسخ ایمنی، انعقاد خون و تسهیل ورود اسپرم به تخمک را ایفا می کنند(27و29). سرین پروتئازها برش پیوند پپتیدی سوبسترای مهاجم را در یک فرایند دو مرحله ای کاتالیز می کنند. در ابتدا، سرین کاتالیتیک یک حمله نوکلئوفیل بر روی پیوند پپتیدی سوبسترا انجام می دهد؛ این حمله پایانه-N جدید آزاد می کند و یک پیوند-استر بین آنزیم و سوبسترا تشکیل می دهد. این مجموعه یا کمپلکس سوبسترا-آنزیم آسیل آنزیم حدواسط نامیده می شود. پس از این، این پیوند استری هیدرولیز شده است و پایانه-C جدید آزاد می شود(19).

1-4-سرپین

تنظیم فعالیت پروتئاز در داخل بدن توسط عوامل درون زا یا اندوژن برای هومئوستازی، حیاتی است. چنین فرایند هایی به فعالیت پروتئولیتک به موقع و به شدت تنظیم شده نیاز دارد. شروع فعالیت پروتئاز تا حد زیادی توسط فعال سازی زیموژن کنترل می شود. توقف فعالیت پروتئاز در داخل بدن توسط مهار کننده های پروتئاز بدست آمده است(27). مهارکننده های پروتئاز به صورت اندوژن، در ابتدا در پلاسمای خون شناخته شدند و بیشتر از 10 درصد کل پروتئین های پلاسما را تشکیل می دهند. در میان کلاس های مختلف از مهار کننده های پروتئاز در پلاسمای خون، اکثریت، مهارکننده های سرین پروتئاز هستند. که به نظر می رسد در مسیر های مختلف درگیر می باشند. مهار کننده های سرین پروتئاز شامل ابرخانواده سرپین است(32-30). نکته مهم این است که حتی اگر تمام سرپین ها ساختار سوم یکسانی داشته باشند، عملکرد های متفاوتی خواهند داشت(30).